Definícia
Kostná dreň je orgán nachádzajúci sa v dutinách veľkých kostí a tvoria sa v nej elementy krvi – červené krvinky zodpovedné za prenos dýchacích plynov (kyslíka a oxidu uhličitého), biele krvinky (lymfocyty, monocyty a granulocyty) zodpovedné za imunitnú obranu a doštičky zodpovedné za zrážanie krvi.
Lymfocyty sú bunky z radu bielych krviniek, ktoré majú na starosti obranu proti infekciám a nádorom. Tvoria sa v kostnej dreni, nachádzajú sa v krvi, lymfatických uzlinách, tkanivách a v slezine. Existujú 3 druhy lymfocytov:
- B-lymfocyty: produkujú protilátky
- T-lymfocyty: bojujú s infekciou a nádorovými bunkami prostredníctvom aktivácie ostatných buniek imunitného systému alebo priamo zničením infikovaných/nádorových buniek.
- NK (natural killers-prirodzení zabijaci): priamo bojujú s mikróbmi a nádorovými bunkami.
Príčiny vzniku
ALL je u dospelých zriedkavé ochorenie (20-30 nových prípadov ročne), presná príčina vzniku u väčšiny pacientov nie je známa. Ochorenie môžu spustiť určité faktory prostredia (benzén, ionizujúce žiarenie) alebo predchádzajúca liečba chemoterapiou alebo rádioterapiou, napr. pri zhubnom nádore prekonanom v minulosti. Akútna lymfoblastická leukémia sa nepovažuje za familiárnu chorobu a neboli vyvinuté žiadne skríningové programy na jej testovanie v detstve.
Symptómy a príznaky
U ľudí s ALL sa nové lymfocyty nevyvíjajú správne, nedozrievajú, ostávajú v nefunkčnom nezrelom štádiu nazývanom lymfoblasty a rýchlo sa množia. Následne utláčajú normálnu krvotvorbu v kostnej dreni, prípadne sa šíria do krvi a orgánov. Krv je potom v extrémnych prípadoch príliš hustá, v niektorých prípadoch skoro až “biela” (odtiaľ názov leukémia, po grécky “biela krv”), ťažko sa “pretláča” cievami a neplní si svoju funkciu. Chorí prichádzajú k lekárovi s teplotami, infekciami (pri nedostatku funkčných bielych krviniek), krvácaním, zvýšenou tvorbou modrín, bodiek na koži, prípadne ženy majú neobvykle silnú/dlhú menštruáciu (pre nedostatok doštičiek). Prejavy nedostatku červených krviniek sú únava, slabosť, bledá koža. Spomínaná príliš hustá krv spôsobuje poškodenie funkcie vitálne dôležitých tkanív, najčastejšie pľúc a mozgu. Približne 50 % chorých má príznaky spôsobené expandujúcou masou leukemických buniek, ako sú bolesti kostí. Príznaky skorej sýtosti, nafúknutia a zápchy môžu vyplývať zo zväčšenej pečene alebo sleziny, alebo z krvácania do čriev alebo iných orgánov. Môžu sa vyskytovať aj takzvané B-príznaky, ako je teplota, nočné potenie a chudnutie. Leukémia môže preniknúť aj do centrálnej nervovej sústavy a spôsobovať bolesti hlavy, nevoľnosť a dvojité videnie.
Pacienti však môžu prísť aj bez akýchkoľvek uvedených príznakov – s leukémiou zistenou pri predoperačnom vyšetrení alebo preventívnej prehliadke.
Diagnóza
Na potvrdenie diagnózy sú potrebné nasledujúce vyšetrenia:
- Krvné testy: Pokiaľ má lekár podozrenie na ALL na základe symptómov, môže dať urobiť kompletný krvný obraz, vrátane krvného náteru, kde sa pod mikroskopom zobrazia leukemické bunky.
- Punkcia a biopsia kostnej drene: Pokiaľ sa nájdu v krvnom obraze abnormality počtu alebo vzhľadu bielych krviniek, ako ďalší diagnostický postup môže nasledovať punkcia a biopsia kostnej drene. Tieto dve vyšetrenia sú podobné a častokrát sa robia zároveň. Kostná dreň má tuhú a tekutú časť. Pri aspirácii sa natiahne tekutina do ihly, pri biopsii sa do ihly odoberie časť tuhého tkaniva. Pokiaľ sa na základe krvných testov predpokladá diagnóza ALL, je lepšie absolvovať vyšetrenie kostnej drene priamo v nemocnici, kde sa bude podávať liečba, aby sa predišlo nutnosti vyšetrenie opakovať a neodďaľovala sa liečba. Vyšetrenie sa robí po miestnom umŕtvení, prípadne sa podá medikácia s tlmivým účinkom.
- Prietoková cytometria (imunofenotypizácia), cytochémia: Tieto testy, realizované z odberu krvi, využívajú rôzne chemické látky a rôzne druhy farbenia nádorových buniek za účelom určenia podtypu leukémie. ALL bunky majú špecifické znaky (povrchové proteíny) na svojom povrchu. Rôznorodosť rozloženia týchto proteínov určuje imunofenotyp bunky. Týmito testami vieme rozlíšiť zdravé bunky a od nádorových buniek a tiež jednotlivé typy leukémií.
- Karyotypizácia, cytogenetika: Týmto vyšetrením sa skúmajú bunkové chromozómy (úseky jadrovej DNA obsahujúce gény). Asi 20-30 % dospelých s ALL má špecifické zmeny na chromozómoch nazývajúce sa filadelfské chromozómy. Filadelfský chromozóm je príkladom génovej translokácie, kedy sa malé kúsky z dvoch chromozómov odlomia a vymenia si miesto medzi sebou, v tomto prípade konkrétne medzi chromozómom 9 a 22 [t(9;22)], tak vznikne kombinácia 2 špecifických génov BCR a ABL a vytvoria 1 gén BCR-ABL. Tento novovytvorený gén spôsobí chorobné množenie pokazenej bunky.
- Molekulová genetika: Týmito testami je možné nájsť mutácie v génoch, ktoré nie sú možné pozorovať mikroskopicky.
- Lumbálna punkcia: ALL sa niekedy rozširuje do mozgovo-miechovej tekutiny, preto patrí rozbor tejto tekutiny medzi štandardné vyšetrenia u pacientov s ALL. Pacient má v sede vydezinfikovanú kožu driekovej oblasti chrbta, lekár následne (obyčajne medzi 4. a 5. driekový stavec) zavedie do miechového kanála ihlu, ktorou odoberie asi 5ml mozgovomiechového moku, následne môže aplikovať chemoterapiu.
Podtypy
Asi 85 % ľudí s ALL má podtyp B-lymfocytovej leukémie, 15 % T-lymfocytovej, NK podtyp je veľmi raritný. Asi 20-30 % dospelých s prekurzorovou B-ALL má poddtyp leukémie s mutáciou chromozómu, tzv. filadelfský chromozóm. Táto mutácia však nie je dedičná, preto nevzrastá riziko pre ďalších členov rodiny, že u nich prepukne tento druh ALL. Na rozdiel od iných typov rakoviny, to, že sa bunky ALL rozšírili do iných častí tela, nevypovedá o pokročilosti choroby, keďže krvné bunky pri leukémii vycestujú do tela prakticky okamžite a preto je diagnostikovaná väčšinou až v tomto štádiu. Avšak aj vtedy je možné chorobu liečiť a vyliečiť.
Typy liečby
Pacienti s ALL dostávajú počas liečby viacero druhov liekov. Protokol na liečbu ALL je jeden z najzložitejších a najnáročnejších v onkológii. Aby boli zničené bunky v rôznych fázach vývoja, podávajú sa kombinácie rôznych chemoterapeutík a v niektorých prípadoch aj cielená alebo biologická liečba. Chemoterapia je zameraná na DNA množiacich sa leukemických buniek, kým cielená liečba je zameraná na konkrétny špecifický znak, ktorý nesú najmä leukemické bunky. Každý pacient je jedinečný vzhľadom na svoj vek, pridružené ochorenia a biologickú povahu “svojej” ALL, preto je mu liečba “šitá na mieru”. Štandardná liečba podľa protokolu bez transplantácie krvotvorných buniek trvá približne dva roky. Ak je potrebná transplantácia, táto sa uskutoční približne v 3.-4. mesiaci liečby.
Indukčná terapia
Táto terapia patrí medzi prvú, ktorá sa podáva počas prvých 3-4 týždňov od stanovenia diagnózy. Už v prvých dňoch podávania liečby sa začnú choré bunky rozpadať. Jej cieľom je rýchle zničenie väčšiny nádorových buniek, zastavenie príznakov ochorenia a navrátenie normálneho počtu krvných buniek. Ide o kompletnú remisiu (CR - complete remission), čo znamená, že krvné bunky sú v normálnych počtoch, vo vzorke kostnej drene (zvyčajne sa kontroluje po mesiaci liečby) nie sú prítomné leukemické bunky a vymizli taktiež všetky príznaky choroby. Viac ako 95 % detí a 75-80 % dospelých s ALL dosiahne kompletnú remisiu. Avšak stále pretrváva riziko, že malé množstvo leukemických buniek terapiu prežilo, preto je podstatné podať ďalšiu terapiu ako prevenciu návratu choroby. Existujú techniky, ktorými sa dajú zistiť aj malé množstvá leukemických buniek, prítomné v tele človeka. Nazývajú sa MRD (minimal residual disease) a využívajú sa na stanovenie prognózy pacienta a určenie najvhodnejšej terapie.
Konsolidačná terapia
Táto fáza terapie zahŕňa kombináciu rôznych liekov, ktoré sa môžu líšiť od liekov a ich dávkovania použitých v prvej fáze liečby. V závislosti od podtypu leukémie lekár rozhodne o počte potrebných konsolidačných terapií.
Terapia na udržanie remisie, pokračovacia terapia
Liečba sa podáva aj perorálne (cez ústa, v tabletkovej forme) aj intravenózne (do žily) medzi cyklami konsolidácie, ako prevencia pred návratom ALL. Táto liečba sa väčšinou podáva v nižších dávkach ako ostatné, a preto máva menej nežiaducich účinkov.
Prevencia/terapia leukémie centrálneho nervového systému
Choré lymfoblasty ALL sa rady “schovávajú” pred systémovou chemoterapiou do centrálneho nervového systému – mozgu alebo miechy. Lieky sa podávajú priamo do miechovej tekutiny lumbálnou punkciou v intervaloch presne definovaných protokolom. Táto liečba sa využíva pri pacientoch, ktorí mali postihnutý centrálny nervový systém už v čase diagnostikovania ochorenia, ale i pri pacientoch s rekurentnou formou ochorenia. Môže sa podávať zároveň s rádioterapiou (ožarovaním) hlavy a chrbtice.
Cielená terapia
Cielená terapia je liečebnou metódou, pri ktorej sa mieri na špecifické gény, bielkoviny nádorových buniek alebo na tkanivá, ktoré napomáhajú rastu a prežitiu nádorových buniek. Táto terapia blokuje rast a rozširovanie nádorových buniek s minimálnym poškodením zdravých buniek. V prípade ALL s pozitívnym filadelfským chromozómom sa cielená terapia pridáva k štandardnej chemoterapii. Medzi ďalšie cielené lieky patrí napr. rituximab, inotuzumab ozogamicín a blinatumumab, ktoré sa používajú u niektorých pacientov s prekurzorovou B-lymfocytovou ALL.
Transplantácia krvotvorných buniek
Transplantácia krvotvorných buniek je jediným prístupom na vyliečenie u pacientov patriacich do skupiny ALL s vysokým rizikom, alebo ak ALL nereaguje na podávanú liečbu, alebo u pacientov, ktorým sa ALL vráti. Pri transplantácii krvotvorných buniek sa po zničení leukemickej kostnej drene chemoterapiou prenášajú zdravé darcovské krvotvorné bunky do tela pacienta. Darcom môže byť pacientov súrodenec v prípade jeho vhodnosti (je cca 25 % šanca, že je zdravý súrodenec vhodný), alebo sa hľadá darca v medzinárodnom registri darcov krvotvorných buniek. Po transplantácii krvotvorných buniek sa ešte niekoľko mesiacov užívajú lieky na potlačenie imunity, aby organizmus darované bunky dobre prijal, a zároveň aby darované imunitné bunky neútočili na organizmus príjemcu.
Sledovanie pacienta po ukončení liečby
Aj po liečbe sa akútna lymfocytová leukémia môže vrátiť (relaps), alebo sa môžu objaviť neskoré nežiaduce účinky liečby. Preto aj po ukončení liečby ALL je potrebné sledovanie pacienta v určených intervaloch.
Pokiaľ pacient podstúpil štandardnú liečbu, bez nutnosti transplantácie krvotvorných buniek, počiatočný interval sledovania je prvé dva roky každé 3 mesiace, ďalšie 3 roky každých 6 mesiacov a následne 1 x ročne na pracovisku, kde sa pacient liečil. Ak pacient podstúpil transplantáciu krvotvorných buniek alogénnu alebo autológnu, intervaly sledovania sú zo začiatku častejšie, najskôr každý týždeň, a keď je pacient bez ťažkostí, postupne sa intervaly predlžujú. V prípade alogénnej transplantácie krvotvorných buniek kontroly závisia od závažnosti komplikácií po transplantácii, od potreby sledovania hladín niektorých liečiv a podobne.
Po ukončení liečby sa robia niektoré laboratórne, prípadne zobrazovacie vyšetrenia, ktoré majú včas odhaliť prípadný návrat ochorenia. Ide najmä o vyšetrenia prvé dva roky po liečbe. Patrí sem vyšetrenie kostnej drene, vyšetrenie krvného obrazu, parametrov obličiek a pečene. Neskôr sa robia aj vyšetrenia zamerané na skríning neskorých následkov po liečbe – vyšetruje sa srdce (EKG, ECHO srdca), vyšetrujú sa brušné orgány (USG abdomenu), vyšetrujú sa pľúca (funkčné vyšetrenie pľúc + Rtg pľúc), riešia sa ortopedické problémy, endokrinologické problémy, robia sa vyšetrenia zamerané na prevenciu a skorý záchyt druhotných nádorových ochorení (kolonoskopia = vyšetrenie hrubého čreva, kožné vyšetrenie, gynekologické vyšetrenie s vyšetrením prsníkov, urologické vyšetrenie).
Časté otázky
Môže pacient počas liečby ALL pracovať?
Liečba ALL je vo všeobecnosti tak náročná, že sa neodporúča zaradenie do pracovného procesu. Študentom sa odporúča prerušiť štúdium a pokračovať až po zvládnutí najnáročnejšieho obdobia. Pokiaľ sa pacient cíti tak, že by zvládol menej náročnú „home-office“ prácu (a je mu umožnená zo strany zamestnávateľa), táto môže byť prínosom pre pacienta, lebo mu prináša pocit užitočnosti, istej samostatnosti, čo má pozitívny psychologický efekt.
Môže pacient pracovať po ukončení liečby?
Pokiaľ je liečba ukončená, pacient sa cíti dobre, nemá trvalé následky po liečbe a nie sú známky recidívy ochorenia, je možné zaradenie pacienta do pracovného procesu. Nedá sa presne stanoviť, kedy je vhodný čas na to, aby pacient začal pracovať, je to individuálna záležitosť, niekto potrebuje na zotavenie dlhší čas, niekto kratší. Aj keď návrat nemusí byť ľahký, všeobecne sa zaradenie do pracovného procesu odporúča, lebo prináša nové sociálne kontakty, dôležitý pocit samostatnosti, užitočnosti a schopnosti zaradiť sa do normálneho života.
Môže mať pacient počas liečby deti?
Počas liečby a dva roky po liečbe sa ženám neodporúča otehotnieť a mať dieťa a mužom sa odporúča taktiež chránený styk počas liečby a rok po liečbe. Vývoj spermie od nezrelej bunky po zrelú spermiu schopnú oplodnenia síce trvá kratšie, približne 72 dní, ale aj napriek tomu sa ochranný interval odporúča aj u mužov dlhší ako 72 dní po ukončení liečby.
Môže mať pacient deti po ukončení liečby?
Intenzívna chemoterapeutická liečba môže zanechať na plodnosti mužov a žien trvalé následky. Ženy môžu mať anovulačné cykly alebo predčasnú menopauzu a muži môžu mať viac či menej významne znížený počet spermií a počatie môže byť veľkým problémom. Po transplantácii krvotvorných buniek je počatie takmer nemožné. Z uvedených dôvodov sa u mladých mužov, ktorí plánujú potomstvo, odporúča kryoprezervácia spermií pred liečbou a u žien odber zdravých vajíčok. Je dôležité spomenúť a upozorniť, že liečba akútnej leukémie môže byť urgentnou a neodkladnou záležitosťou a preto mnohokrát nie je možné z časových dôvodov a z dôvodov ohrozenia života pacienta odber spermií a vajíčok uskutočniť.
Ako sú ovplyvnené sexuálne funkcie pacienta?
Liečba leukémií je intenzívna a náročná, preto sa môže objaviť znížené libido u oboch pohlaví, poruchy erekcie. Po ukončení liečby sa obyčajne oblasť sexuality upraví.