Na liečbu chronickej myelocytovej leukémie sa používajú nasledujúce postupy:

Cielená terapia

Cieľovým proteínom pri liečbe CML je BCR-ABL tyrozínkináza (TK). Je to enzým tvorený patologickým génom BCR-ABL v Ph chromozóme. Lieky, ktoré pôsobia na tento proteín, sa volajú tyrozínkinázové inhibítory (TKI) a zabraňujú nádorovým bunkám rásť a množiť sa. TKI utlmia patologicky aktivovaný enzým - BCR-ABL tyrozínkinázu vo svojej činnosti tým, že obsadia miesto, kde sa viaže kyselina adenozíntrifosforečná (ATP) na BCR-ABL tyrozínkinázu, nedochádza k fosforylácii bielkovín a celý patologický proces množenia buniek je zablokovaný. V súčasnosti je na liečbu CML dostupných týchto 5 tyrozínkinázových inhibítorov:

Imatinib

Je prvý TKI, ktorý bol zaregistrovaný pre liečbu CML v roku 2001 a znamenal skutočnú revolúciu v liečbe tohto ochorenia. Ukázalo sa, že funguje vo všetkých fázach CML, ale najlepší efekt má u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením v chronickej fáze. U týchto pacientov po 10 rokoch sledovania 83 % dosiahlo kompletnú cytogenetickú odpoveď a odhad podielu prežívajúcich pacientov je 83,3 %. Pri užívaní lieku sa pacientom vrátia hladiny krviniek do normálnych hodnôt, dochádza k zmenšeniu sleziny a najmä liek dokáže navodiť stav, že pacient má nedetegovateľné hladiny buniek s Philadelphia chromozómom. Nežiaduce vedľajšie účinky imatinibu sú mierneho stupňa, a to najmä nevoľnosť, zadržiavanie tekutín, opuchy okolo očí, únava, hnačka a svalové kŕče.

Dasatinib

Je predstaviteľom druhej generácie TKI, odporúča sa v druhej línii liečby u pacientov rezistentných na imatinib alebo netolerujúcich imatinib, ale aj ako úvodná liečba u pacientov s novodiagnostikovanou CML v chronickej fáze (v prvej línii ho v SR nie je možné použiť). Je účinnejší ako imatinib a pôsobí aj v prípade, ak vo väzbovom mieste imatinibu vznikne mutácia rezistentná na imatinib (zmena v štruktúre BCR-ABL tyrozínkinázy neumožní väzbu TKI). V chronickej fáze u pacientov liečených dasatinibom v druhej línii po zlyhaní imatinibu je dosiahnutá po 2 rokoch asi u 50 % pacientov kompletná cytogenetická remisia a celkové prežívanie je 94 %. Užíva sa raz denne v jednej dávke bez ohľadu na príjem stravy. Vedľajšie účinky zahŕňajú znížené hodnoty červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek. Môže sa rozvinúť počas liečby pľúcna hypertenzia, pohrudničné výpotky alebo výpotok v osrdcovníku, hnačka, nevoľnosť, bolesť hlavy, únava.

Nilotinib

Je druhogeneračný TKI, má rovnaké odporúčanie ako dasatinib, a to v druhej línii liečby u pacientov rezistentných na imatinib alebo netolerujúcich imatinib, ale aj ako úvodná liečba u pacientov s novodiagnostikovanou CML v chronickej fáze. Tabletky sa užívajú dvakrát denne (je potrebné byť nalačno 1 hodinu pred a 2 hodiny po užití). Nilotinib je účinnejší ako imatinib v inhibícii BCR-ABL tyrozínkinázy a pôsobí na väčšinu mutácií, pri ktorých bol imatinib neúčinný. Dvojročné sledovanie pacientov v chronickej fáze CML, ktorým bol podávaný nilotinib v druhej línii ukázalo 44 % dosiahnutých kompletných cytogenetických remisií a prežívanie v 2 rokoch 87 %. Nilotinib sa odporúča použiť aj v prvej línii liečby pacientov s chronickou fázou CML, a to u pacientov s vyšším rizikovým skóre, ktoré sa vypočíta zo vstupných parametrov pred liečbou (Sokalovo skóre - veľkosť zväčšenej sleziny, počet blastov, krvných doštičiek, vek pacienta). Druhogeneračné TKI, ak sa použijú v prvej línii, dosahujú cytogenetickú a molekulovú odpoveď rýchlejšie a menej pacientov počas liečby sprogreduje do akcelerovanej/blastickej fázy. Avšak pri výbere liečby je nutné brať do úvahy aj vek a pridružené ochorenia pacienta, ktoré by sa mohli zhoršiť počas užívania TKI. Napr. pri liečbe nilotinibom bola zvýšene pozorovaná kožná vyrážka, zvýšená hladina cukru v krvi, zápal pankreasu alebo zhoršenie hepatálnych testov, pri dlhodobom užívaní sa vyskytli aj kardiálne a cievne nežiaduce účinky, ako srdcová arytmia, zhoršenie aterosklerózy koronárnych ciev a zúženie ciev dolných končatín, mŕtvica. Preto by mal počas liečby pacient absolvovať opakované kardiologické vyšetrenia.

Bosutinib

Je druhogeneračný TKI, používa sa na liečbu pacientov s CML, u ktorých zlyhala liečba vyššie uvedenými TKI, majú špecifickú mutáciu citlivú na bosutinib alebo majú závažné vedľajšie účinky pri liečbe TKI (napr. kardiálne pri liečbe nilotinibom). Medzi najčastejšie vedľajšie účinky bosutinibu patria hnačka, nevoľnosť a zvracanie, únava, kožná vyrážka a zvýšené pečeňové testy.

Ponatinib

Je TKI 3. generácie, tento liek je určený na liečbu CML u pacientov, u ktorých zlyhali aspoň dva predchádzajúce inhibítory tyrozínkinázy alebo aj skôr, ak bola u pacientov dokázaná špecifická mutácia T315I v tyrozínkinázovej doméne, v dôsledku ktorej sú rezistentní na liečbu inými TKI okrem ponatinibu. Najčastejšie vedľajšie účinky sú vysoký krvný tlak, vyrážka, bolesti kĺbov, nevoľnosť, zvýšenie pečeňových testov a pankreatických enzýmov. Ponatinib môže spôsobovať aj problémy so srdcom, závažné zúženie ciev a vznik krvných zrazenín (srdcový aj mozgový infarkt), preto je nutné pred liečbou zvážiť riziko a prospech liečby ponatinibom pre pacienta a dôsledne monitorovať pacienta počas liečby.

Meranie účinnosti liečby

Pacienti liečení tyrozínkinázovými inhibítormi absolvujú pravidelné kontroly, ktorými sa zisťuje, ako je liečba efektívna. Počas prvého roku liečby sa tieto kontroly vykonávajú každé 3 mesiace. Na hodnotenie odpovede organizmu na liečbu sa používajú nasledujúce parametre:

  • Hematologická odpoveď
    Kompletná hematologická odpoveď - normalizácia krvného obrazu - počtu bielych krviniek a doštičiek, neprítomnosť nezrelých foriem bielych krviniek v krvi, slezina má normálnu veľkosť a nedá sa nahmatať pri vyšetrení, pacient nemá príznaky CML.
  • Cytogenetická odpoveď
    Ak má pacient kompletnú hematologickú odpoveď na liečbu, zisťuje sa následne pomocou klasickej cytogenetiky a metódou FISH prítomnosť Ph chromozómu v bunkách z krvi a kostnej drene:
    • kompletná cytogenetická odpoveď - nie sú prítomné žiadne bunky s Philadelphia chromozómom,
    • čiastočná cytogenetická odpoveď - 1 % až 35 % buniek stále obsahuje Philadelphia chromozóm,
    • malá a minimálna cytogenetická odpoveď - viac ako 35 % buniek má Philadelphia chromozóm,
    • žiadna cytogenetická odpoveď - nad 95 % je Ph pozitívnych buniek.
  • Molekulová odpoveď
    Určuje sa na základe prítomnosti BCR-ABL transkriptov pomocou kvantitatívnej PCR (polymerázovej reťazovej reakcie):
    • veľká molekulová odpoveď/remisia - znamená, že počet transkriptov BCR-ABL poklesne o viac ako 3 logaritmy oproti vstupnej hodnote (výsledok sa vyjadruje pomerom BCR-ABL ku kontrolnému génu v % podľa medzinárodnej stupnice a každé laboratórium má svoj konverzný faktor)
    • hlboká molekulová remisia MR 4, MR 4,5 alebo MR 5 - znamená pokles o viac ako 4, 4,5 alebo 5 logaritmov
    • kompletná molekulová odpoveď/remisia - pri vyšetrení buniek z periférnej krvi alebo z kostnej drene nie sú prítomné žiadne bunky s BCR-ABL génom (neprítomnosť detegovateľných BCR-ABL transkriptov do limitu detekcie použitej RQ-PCR - závisí od citlivosti metodiky)

Pri liečbe pomocou TKI sú potrebné pravidelné kontroly (odbery krvi a biopsia kostnej drene) na získanie údajov o ich účinnosti. Úvodným cieľom liečby je dosiahnutie kompletnej cytogenetickej odpovede v 6. mesiaci liečby. To znamená, že pacient nemá v kostnej dreni prítomné bunky s Ph chromozómom pri cytogenetickom vyšetrení a má normálne hladiny krviniek. Odporúča sa pacientovi užívať tento liek preventívne počas celého života, aby sa ochorenie nevrátilo späť. Nedávny výskum naznačil, že niektorí pacienti môžu liečbu ukončiť, ak majú dlhodobo stabilne dobré výsledky vyšetrení.

Pacientom s kompletnou cytogenetickou odpoveďou v bunkách z kostnej drene sa robia každé 3 mesiace vyšetrenia krvi pomocou citlivejších testov na zistenie molekulovej odpovede. Najcitlivejší je kvantitatívny RT-PCR test, ktorý vie odhaliť jednu nádorovú bunku z 1 milióna. Optimálne je dosiahnutie veľkej molekulovej remisie v 12. mesiaci liečby. Pri liečbe dasatinibom a nilotinibom nastáva kompletná cytogenetická a optimálna molekulová odpoveď skôr a u viacerých ľudí s novodiagnostikovanou CML v porovnaní s imatinibom. Nie je rozdiel v celkovom prežití, ak sa liečba začne imatinibom alebo iným TKI. Ak zlyhajú iné TKI a začne sa liečba ponatinibom, je potrebná zvýšená opatrnosť pre jeho závažné vedľajšie nežiaduce účinky.

Chemoterapia

V súčasnosti sa chemoterapia pri liečbe CML využíva len pri špecifických situáciách. Na začiatku liečby v čase diagnostiky CML pri výraznom zvýšení bielych krviniek v periférnej krvi sa podáva liek hydroxyurea za účelom ich zníženia, najčastejšie niekoľko týždňov do stanovenia definitívnej diagnózy s potvrdením Ph chromozómu cytogeneticky a do schválenia liečby TKI zdravotnou poisťovňou. Tiež sa používa schéma indukčnej chemoterapie ako pri akútnej leukémii, ak ochorenie sprogreduje do blastickej fázy s cieľom obnoviť chronickú fázu. Následne je pacient liečený iným TKI vyššej generácie a u pacientov s dobrým výkonnostným stavom je indikovaná následne transplantácia krvotvorných buniek.

Transplantácia kostnej drene

Transplantácia nie je v súčasnosti často používaná pre veľké množstvo vedľajších účinkov a aj preto, že liečba pomocou TKI dosahuje v súčasnosti lepšie výsledky. Pri CML sa uprednostňuje alogénna transplantácia, čo znamená, že pacient dostane kmeňové bunky od darcu. Indikovaná je u tých pacientov, u ktorých zlyhali aspoň 2 inhibítory tyrozínkinázy, u pacientov s rezistentnou mutáciou T315I alebo pri progresii do blastickej fázy.

Možnosti liečby v závislosti od fázy CML
  • Chronická fáza - okamžitým cieľom liečby je zníženie akýchkoľvek príznakov CML. Dlhodobejšie ciele sa zameriavajú na odstránenie buniek s Ph chromozómom a na zabránenie prechodu ochorenia do blastickej fázy. Liečba zahŕňa užívanie TKI a pri ich neúčinnosti alogénnu transplantáciu kmeňových buniek.
  • Akcelerovaná fáza - môžu sa užívať tie isté lieky ako pri chronickej fáze, pričom lepšie výsledky majú druhogeneračné TKI dasatinib a nilotinib. Do úvahy prichádza aj transplantácia kmeňových buniek alebo zaradenie do klinického testovania.
  • Blastická fáza - liečba pomocou TKI funguje dobre iba niekoľko mesiacov, ale môže sa využiť v kombinácii s chemoterapiou na kontrolu CML pred transplantáciou. Liečba imatinibom alebo dasatinibom s následnou transplantáciou má lepšie dlhodobé výsledky. Ak sa transplantácia neodporúča, kombinuje sa imatinib alebo dasatinib s chemoterapiou ako pri liečbe akútnej leukémie.
  • Rezistentná CML - ak leukémia nereaguje na liečbu, je dobré zistiť si názory od viacerých odborníkov zaoberajúcich sa rezistentnou CML na naplánovanie terapie. Tento plán môže zahŕňať rôzne kombinácie cielenej terapie, chemoterapie, transplantácie alebo zaradenie do klinického testovania. Dôležitou súčasťou je aj získanie informácií o možnostiach paliatívnej starostlivosti a užitočné je aj stretnutie s pacientmi s touto diagnózou.
Remisia a možnosť návratu CML

Remisia CML znamená, že pacient nemá žiadne príznaky ochorenia a u pacienta nie sú prítomné leukemické bunky pri cytogenetickom vyšetrení (kompletná cytogenetická remisia) alebo pri molekulovom vyšetrení podľa citlivosti kvantitatívnej PCR v jednotlivých laboratóriách (hlboká molekulová remisia). Môže byť dočasná alebo trvalá. Napriek tomu, že mnohé remisie sú trvalé, pacient by mal byť informovaný o možnosti návratu ochorenia (relaps ochorenia). Ak dôjde k relapsu, musia sa vykonať laboratórne testy opakovane (potvrdenie zlyhania liečby) a na základe ich výsledkov sa zmení spôsob liečby.