Na ceste k lieku. Ako sa vyznať vo výsledkoch výskumu?

Ľudský organizmus predstavuje extrémne komplexný systém rôznych interakcií, či už na bunkovej úrovni alebo na úrovni riadenia funkcie orgánov, poprípade interakcií organizmu s okolitým prostredím. V prípade že sa niektorý z týchto systémov naruší, či už podnetom z „vnútra“ alebo z vonkajšieho prostredia (napr. infekcia), dochádza k rozvoju ochorení. Pri ochoreniach sa  komplikovanosť interakcií zvyšuje, čo naopak sťažuje hľadanie optimálnej liečby ochorení. Vývoj liečiv je komplikovaný na rôznych úrovniach. Napríklad, pri výskume liečiv v laboratóriu sa liečivá skúmajú v tzv. in. vitro podmienkach, problém je zabezpečiť také in vitro podmienky, ktoré čo najvernejšie napodobňujú ľudský organizmus a celú jeho zložitosť. Vzhľadom na to, že takéto podmienky v laboratóriu nie je možné dosiahnuť, sa musí liečivo musí následne skúmať v klinických skúšaniach. 

Vývoj lieku sa skladá z niekoľkých štádií. Jedným z nich je predklinické skúšanie, keď dôjde k objaveniu novej molekuly, ktorá sa testuje v laboratóriu na bunkových úrovniach alebo na zvieracích modeloch. Dôležitý je pojem „model“. Modelom sa snažíme priblížiť čo najviac procesom, ktoré prebiehajú v organizme, avšak laboratórnym modelom také podmienky nie je možné dosiahnuť. Napríklad, experimentálne liečivo dosiahlo zastavenie bunkového delenia pri 100 % rakovinových bunkách v petriho miske. Napriek tomu nie je možné tvrdiť, že sme objavili liek na rakovinu, a to z niekoľkých dôvodov. Nevieme odsledovať, ako sa liek vstrebáva, metabolizuje, vylučuje, či vplýva toxicky na iné orgány, či sa vôbec dostane k nádorovým bunkám a pod. Samotným laboratórnym modelom nám teda uniká obrovské množstvo dôležitých informácii o lieku. 

Ďalšou nevýhodou experimentálnych štúdií je, že nezohľadňujú rozdiely v ľudskej populácii (heterogenita). Ľudia sa odlišujú vo viacerých aspektoch, ako je vzhľad, farba očí, povaha a aj v tom, ako reagujú na rôzne liečivá. Aj keď máme podobný genóm, jednotlivé gény sa môžu medzi jednotlivcami líšiť, a teda môžu trochu inak aj vykonávať svoje úlohy u ľudí. Tieto variácie môžu viesť aj k rozdielnemu spektru nežiaducich účinkov onkologickej liečby. Avšak tieto odlišnosti nevieme presne odsledovať prostredníctvom experimentov in vitro.

Zvieracie modely ponúkajú lepší popis účinnosti liečby. Avšak, rozdiely vyplývajúce z toho, že sa nejedná o ľudský organizmus sťažujú interpretáciu výsledkov. Nie je možné preniesť dáta o účinnosti a bezpečnosti lieku zo zvieracích modelov na ľudí.

V prípade, že je pozorovaný signál o potenciálnej účinnosti a bezpečnosti lieku v experimentálnych prácach, tento liek môže byť presunutý do jednotlivých fáz klinického skúšania, ktoré môžu vyústiť do schválenia lieku. V prípade, že je liek schválený regulačnými agentúrami, ako americký úrad pre kontrolu liečiv a potravín (FDA) alebo európska medicínska agentúra (EMA), liečivo postupuje do štvrtej fázy klinického skúšania, tzv. postmarketingové sledovanie, kde sa zbierajú dáta o bezpečnosti lieku v dlhodobom horizonte.

Štúdie fázy I

Štúdie fázy I sú prvé štúdie realizované po predklinickom výskume. Realizujú sa na malej vzorke účastníkov (20 – 100) a trvajú niekoľko mesiacov. Úlohou štúdií fázy I je zistiť bezpečnú dávku a bezpečnosť liečby. Participantovi sa podá dávka skúmaného lieku. V prípade, že nevznikne závažná toxicita, druhému participantovi sa podá už vyššia dávka. Tento proces sa opakuje, až kým sa nenájde maximálna tolerovateľná dávka. Sledujú sa aj tzv. farmakokinetické vlastnosti lieku: ako sa vstrebáva, distribuuje, metabolizuje a vylučuje. Ďalej sa získavajú skoré dáta o účinnosti lieku, avšak treba dodať že cieľom štúdií fázy I nie je skúmať účinnosť, ale dávka a bezpečnosť, teda na sledovanie účinnosti liečby tieto štúdie nie sú dizajnované! Zvyčajne sa do štúdií fázy I zaraďujú onkologickí pacienti, ktorým už nie je možnosť ponúknuť ďalšiu liečbu. Približne 70 % štúdií fázy I následne pokračujú do štúdií fázy II, avšak iba 7,9 % experimentálnych liečiv zo štúdií fázy I je schválených po výsledkoch štúdií fázy III a niekedy II, pretože sa následne nepotvrdí účinnosť liečby v neskorších štádiách klinického skúšania. 

Štúdie fázy II

Štúdie fázy II predstavujú už väčšie klinické skúšania, ktoré zahŕňajú rádovo do stoviek pacientov a trvajú mesiace až do cca 2 rokov. Ich cieľom je zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby. Aj napriek tomu, že štúdie fázy II sú už dizajnované na hodnotenie účinnosti, počet zahrnutých pacientov neumožňuje silné zhodnotenie účinnosti lieku. Výsledky štúdií fázy II, ktoré poukazujú na účinnosť experimentálnej liečby, treba skôr chápať ako signál, hovoriaci o tom, že liečba môže byť účinná. Občas sa stane, že experimentálna liečba preukáže jednoznačný silný pozitívny efekt na ochorenie, vďaka čomu môže byť liek podmienečne schválený v rámci označenia prelomovej liečby. Následne, v prípade že sa uvedený efekt liečby nepotvrdí v štúdii fázy III, sa toto podmienečné schválenie lieku na danú indikáciu stiahne. Približne 33 % štúdií fázy II pokračuje do štúdií fázy III.  

Štúdie fázy III

 Štúdie fázy III predstavujú najdôležitejšiu časť klinického skúšania, pretože poskytujú silnú úroveň dôkazov. Štúdie fázy III zahŕňajú stovky až tisíce pacientov a ich cieľom je zhodnotiť účinnosť a bezpečnosti liečby. Výhodou je vysoký počet pacientov, čo umožňuje silné štatistické zhodnotenie dát a tým pádom poskytuje silné dôkazy v prospech alebo neprospech liečby. Dlhá doba sledovania umožňuje zachytiť aj zriedkavé nežiaduce účinky liečby, ktoré neboli zachytené v skorších štádiách klinického skúšania. 

Medzi nezastupiteľnú výhodu štúdií fázy III patrí aj tzv. randomizácia. Ako sme si vraveli na začiatku, ľudia sa medzi sebou líšia a, aby to bolo ešte komplikovanejšie, aj nádory sa líšia medzi sebou. Napríklad 10 pacientov so zhubným nádorom hrubého čreva môže niesť úplne odlišný profil genetických porúch (mutácií) poprípade môžu mať odlišné nádorové mikroprostredie, čo môže ovplyvniť efekt liečby. My ale chceme vedieť, akú účinnosť môžeme čakať od experimentálnej liečby v rámci celej populácie, aby sa výsledky dali zovšeobecniť na väčšinu ľudí, keďže nie je fyzicky reálne vyskúšať liečbu na miliardách pacientov. Práve toto umožňuje proces randomizácie (random = náhodný) kde sa náhodne – počítačovým programom – rozdelia pacienti do ramena s experimentálnou liečbou a do ramena s kontrolnou liečbou. Zachová sa tým prirodzená distribúcia jednotlivých odlišností, ktoré existujú v rámci populácie a predíde sa tak podvedomému výberu špecifickej skupiny pacientov, ktorá by mohla ovplyvniť výsledky liečby. Zvyčajne sú štúdie zaslepené, čiže ani lekár ani pacient nevedia či dostáva pacient experimentálnu liečbu alebo placebo. Cieľom všetkých vyššie uvedeným procesov je očistiť dáta od „šumu“ a získať čo najčistejšie výsledky o účinnosti liečby. Pretože práve „miera šumu“ alebo „čistoty“ dát odlišuje kvalitné štúdie so silnou úrovňou dôkazov, od menej kvalitných až nekvalitných štúdií so slabou dôkaznou silou. Čistotu dát zabezpečuje kvalitný dizajn štúdie. 

Metaanalýza

Metaanalýzy poskytujú najvyššiu silu dôkazov, ktorá sa v súčasnom klinickom výskume dá dosiahnuť. Pri metaanalýze sa v podstate zozbierajú dáta z niekoľkých veľkých randomizovaných klinických štúdií, tieto dáta sa následne spoja a štatisticky sa vyhodnotia ako jeden celok. Tým, že výsledná analýza obsahuje omnoho vyšší počet pacientov, sa poskytne vysoká štatistická sila uvedeným dátam, čo dáva väčšiu istotu v správnosti hodnoteného výstupu (napríklad účinnosti liečby). Avšak na to, aby sa dôkazy získané z metaanalýz dali považovať za kvalitné a silné, musia byť realizované z kvalitných randomizovaných klinických skúšaní. Takisto je dôležité, aby bola medzi štúdiami, ktorých výsledky sú zhrnuté v metaanalýze, čo najnižšia heterogenita. To znamená, že by sa nemali porovnávať štúdie, pri ktorých v jednej štúdii je priemerný vek pacientov 30 rokov a v druhej 80 rokov, pretože je zjavné že starší ľudia majú zvyčajne vyšší počet pridružených ochorení a podobne. Všetky tieto faktory môžu ovplyvniť výslednú účinnosť liečby pri štatistickom vyhodnotení dát. 

Ostatné typy štúdií:

Okrem uvedených štúdií existujú aj iné typy, ktoré slúžia na vytváranie hypotéz alebo poskytujú podporné údaje pre štandardné klinické skúšania. Tieto štúdie sa obvykle delia na intervenčné, kam patria napríklad nerandomizované, kohortové štúdie, alebo neintervenčné – observačné štúdie, ktoré sledujú vplyv rizikových faktorov na výstupy, napríklad vzťah medzi fajčením a rizikom rozvoja pľúcneho nádoru. Retrospektívne štúdie zase vyhodnocujú dáta z minulosti. Tieto štúdie poskytujú nižšiu úroveň dôkazov z dôvodu ich prirodzených obmedzení. Výhodou väčšiny týchto štúdií je ich nízka nákladová náročnosť a jednoduchá realizovateľnosť.

Záver

Vývoj a skúšanie nových liekov predstavuje komplikovaný proces. Každá časť tohto procesu má jednotlivo svoje špecifické limitácie, ktoré následne vyvážia iné časti vývoja lieku. Výsledky jednotlivých častí klinického aj predklinického skúšania treba vždy brať v kontexte. Celý tento proces podlieha prísnym reguláciám a niekoľkoúrovňovou kontrolou, aby sa zabezpečila čistota dát. Po získaní dostatočne silných dôkazov o účinnosti a bezpečnosti lieku sa na základe týchto dôkazov vytvárajú odporúčania na liečbu pacientov, ktoré používajú lekári vo svojom rozhodovacom procese. Medicína je ako vedecká disciplína veľmi dynamická a tieto odporúčania podliehajú neustálej obmene a aktualizácii.